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Associazione tra rischio di malattia coronarica e varianti inattivanti il gene ANGPTL4

Livelli più elevati del normale di trigliceridi circolanti sono un fattore di rischio per la malattia cardiovascolare ischemica. L’attivazione della lipoproteina lipasi, un enzima inibito da angiopoietina-like 4 ( ANGPTL4 ), ha dimostrato di ridurre i livelli di trigliceridi circolanti.

Sono stati sequenziati gli esoni di ANGPTL4 in campioni ottenuti da 42.930 partecipanti di origine prevalentemente europea nello studio di genetica umana DiscovEHR.
Sono stati eseguiti i test di associazione tra i livelli di lipidi e la variante missenso E40K ( associata a ridotti livelli di trigliceridi plasmatici ) e altre mutazioni inattivanti.

Sono state poi testate le associazioni tra malattia coronarica e variante E40K e altre mutazioni inattivanti in 10.552 partecipanti con malattia coronarica e 29.223 controlli.
È stato testato anche l'effetto di un anticorpo monoclonale umano contro ANGPTL4 sui livelli lipidici in topi e scimmie.

Sono stati identificati 1.661 eterozigoti e 17 omozigoti per la variante E40K, e 75 partecipanti che avevano altre 13 mutazioni monoalleliche inattivanti in ANGPTL4.
I livelli di trigliceridi erano più bassi del 13% e i livelli di colesterolo HDL erano superiori del 7% tra i portatori della variante E40K rispetto ai non-portatori.

I portatori della variante E40K avevano significativamente meno probabilità rispetto ai non-portatori di avere malattia coronarica ( odds ratio, OR=0.81; P=0.002 ).
Gli omozigoti K40 avevano livelli nettamente inferiori di trigliceridi e più elevati livelli di colesterolo HDL rispetto agli eterozigoti.

I portatori di altre mutazioni inattivanti avevano anche livelli di trigliceridi più bassi e livelli di colesterolo HDL più alti e meno probabilità di avere la malattia coronarica rispetto ai non-portatori.

L'inibizione da parte dell’anticorpo monoclonale di Angptl4 in topi e scimmie ha ridotto i livelli di trigliceridi.

In conclusione, i portatori di E40K e altre mutazioni inattivanti nel gene ANGPTL4 avevano livelli più bassi di trigliceridi e un minore rischio di malattia coronarica rispetto ai non-portatori.
Anche l'inibizione di Angptl4 in topi e scimmie ha determinato una riduzione corrispondente di questi valori. ( Xagena2016 )

Dewey FE et al, N Engl J Med 2016; 374: 1123-1133

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